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《細胞》子刊:實錘!腸道中有害蛋白真能順着迷走神經進入大腦,殺死腦細胞,導致帕金森病,科學家首次完整證實這一過程

2019-07-08

奇點蛋糕在人體的複雜和神祕程度上有幾個步驟 。

首先,前列腺癌細胞可以召喚神經幹細胞,數千英里通過危險的血液進入腫瘤;之後 ,人體通常可以分泌胰島素 ,腸道微生物必須具有最終發言權 。

在科學家研究成果的神奇之處中,奇點蛋糕經常會想到一個問題:人體是否是由許多智慧生命組成的複雜體  ?

這個問題尚未得到解決,約翰斯·霍普金斯大學John T. Dupson教授團隊的一項研究震驚了這一奇怪的蛋糕  。基於他們的新小鼠模型,他們首次提供了帕金森病首次發生在腸道的完整而可靠的證據。

在Dawson的團隊將病原體α-突觸核蛋白注入小鼠的十二指腸和胃肌層之後,他們觀察到有害的α-突觸核蛋白沿着迷走神經擴散到大腦中,導致多巴胺產生 。大量神經元死亡,最終小鼠表現出帕金森病的症狀,如認知和運動障礙。

切斷迷走神經可以防止有害的α-突觸核蛋白進入大腦並避免帕金森病的症狀。道森教授團隊的這一重要研究成果最近發表在《細胞》的着名期刊《神經元》上 。

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▲Ted Dawson教授(資料來源:約翰霍普金斯大學官方網站)

說到帕金森病的這種“腸道起源假說”,我們必須把時間推遲16年  。

2003年,德國歌德大學的解剖學家Heiko Braak發表了一篇關於不太引人注意的“衰老神經生物學”雜誌的論文[2] 。

本文闡述了帕金森病的分期理論。現在這是神經學家必須掌握的技能  。它也是基於本文的研究結果 。 “帕金森病起源於腸道”的令人震驚的假設是公衆所熟知的 。

Braak制定這個假設的過程並不那麼容易。據說那時,他的老人在實驗室裏度過了一整天,研究帕金森病患者大腦和周圍神經系統的變化 ,並開始因各種表現形式而頭暈目眩。因此,他根據患者病情的嚴重程度以及大腦和周圍神經系統的變化製作了一張桌子 。

它基於該表中患者大腦和周圍神經的逐漸變化,他大膽地提出了“腸道起源假說”  。簡而言之,帕金森病的病理學最初起源於胃腸道,它們通過整個胃腸道的迷走神經逆行進入大腦 ,最終導致疾病 。

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▲HeikoBraak在工作(scienceofparkinsons.com)

近年來 ,大量證據間接證明了“腸道起源假說”的可靠性。

例如,去年《科學·轉化醫學》發表的一項研究[3]發現,闌尾切除術與帕金森病風險降低19.3%有關,並且增加了腸道來源  。 2017年《神經病學》雜誌也發表了一項研究[4],顯示那些迷走神經的人已經切斷,帕金森病的風險已經下降了32%。

2014年,東北大學李家璇教授首次在小鼠模型中證實 ,帕金森病患者腦內異常摺疊的α-突觸核蛋白被注入小鼠腸道,並確實沿着迷走神經進入大腦[ 5] 。然而 ,這項研究沒有探討這種現象對帕金森氏病的影響,這種現象略顯不足 。

根據道森教授的說法 ,上述所有證據都不夠 。帕金森病的“腸道起源假說”仍然是最後一步 。道森教授認爲,最後一步必須通過合適的鼠標模型完成 。

經過幾年的研究和開發,最終出現了合適的小鼠模型 。

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▲大腦的圖片總是令人着迷(來源:亞洲科學家雜誌)

使用鼠標右鍵 ,道森團隊所做的第一件事就是重現2003年布拉克的研究結果。

他們首先將有害的α-突觸核蛋白注射到小鼠的十二指腸和胃的肌肉層中  ,然後使用免疫組織化學在1月,3月 ,7月和10月觀察小切片。小鼠外周神經和腦內有害α-突觸核蛋白的分佈和水平 。

實際上,隨着時間的推移,有害的α-突觸核蛋白逐漸擴散到小鼠腦中。如果切斷小鼠的迷走神經,則有害的α-突觸核蛋白不能進入小鼠大腦。

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▲隨時間推移有害α-突觸核蛋白的分佈

這表明有害的α-突觸核蛋白確實沿着迷走神經進入大腦 。

同時,他們還發現,如果敲除小鼠中編碼α-突觸核蛋白的基因並失去合成α-突觸核蛋白的能力 ,則有害的α-突觸核蛋白不能擴散到大腦。該發現表明有害的α-突觸核蛋白的特徵在於朊病毒。

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▲只有小鼠的迷走神經是完整的,並且α-突觸核蛋白基因被編碼,

有害的α-突觸核蛋白可以擴散到大腦

最關鍵的部分是  ,在有害的α-突觸核蛋白通過迷走神經擴散到大腦後,研究人員不僅觀察到大量分泌多巴胺的神經元。他們還觀察到小鼠在帕金森病中表現出與認知和運動功能障礙以及焦慮相似的症狀。

通過切斷迷走神經,可以預防上述症狀 。

總的來說 ,這項研究表明錯誤摺疊的α-突觸核蛋白可以沿迷走神經從小腸傳播到大腦,阻斷傳播可能是預防帕金森病的關鍵。此外 ,該研究還表明 ,他們開發的小鼠模型是研究帕金森病的合適模型 。

然而 ,道森團隊對有害的α-突觸核蛋白如何穿過迷走神經並最終殺死大腦更感興趣  。如果你能找到有害的α-突觸核蛋白穿越機制 ,你可能會發現預防或治療帕金森病的關鍵。

(來源:奇點網絡)

參考文獻:

[1] Sangjune Kim ,Seung-Hwan Kwon,et al 。腸道病理性α-突觸核蛋白跨神經傳播至腦模型帕金森病[J] 。神經元 ,2019年; DOI: 10.1016/j.neuron.2019.05.035

[2] Braak H,Tredici K D ,Rub U,et al。與散發性帕金森病相關的腦病理分期。 [J]。老齡神經生物學 ,2003,24(2): 197-211。

[3] Killinger B,Madaj Z,Sikora J W ,et al 。蠕蟲狀闌尾影響帕金森病的發病風險[J]。科學轉化醫學 ,2018,10(465) 。

[4]劉伯靜 ,方芳,等。 Vagotomy和帕金森病:瑞典基於寄宿的匹配隊列研究 。神經病學,2017年4月; DOI: 10.1212/WNL.0000000000003961

[5] Holmqvist S,Chutna O ,Bousset L,et al。帕金森病理學的直接證據從大鼠的胃腸道擴散到大腦 。 [J] 。 Acta Neuropathologica,2014,128(6): 805-820

鏈接:https://mp.weixin.qq.com/s/jKkrN8gQAs3NRrwT8fD0xA

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